한국과학기술원(KAIST, 총장 이광형)은 이관수 바이오및뇌공학과 교수 연구팀이 대표적인 신약 표적인 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 대해, 후보 물질이 단순히 결합하는지를 넘어 실제 단백질을 활성화하는지까지 예측하는 AI 모델 ‘지피씨알액트(GPCRact)’를 개발했다고 8일 밝혔다.
GPCR은 세포 표면에 있는 ‘신호 수신기’ 역할을 수행한다. 호르몬이나 신경전달물질, 약물이 세포 밖에서 신호를 보내면 이를 받아 세포 안으로 전달하는 문(게이트) 역할을 하는 것이다.
실제, 인체에는 약 800여종의 GPCR이 존재하며, 현재 시판 약물의 약 30~40%가 이를 표적으로 하고 있다. 심장 박동, 혈압 조절, 통증 감지, 면역 반응, 감정 조절 등 생리 기능에 관여하는 핵심 단백질이라는 설명이다.
하지만, 약물이 GPCR에 결합했다고 해서 항상 원하는 기능이 작동하는 것은 아니다. 결합 이후 단백질 내부에서 일어나는 구조 변화 및 신호 전달 과정이 ‘실제 작용 여부’를 결정하는 것이다. 이를 ‘알로스테릭 신호 전파’라고 한다.
연구팀은 약물 작용 과정을 ▲약물-표적 결합 단계 ▲단백질 내부 신호 전파 단계로 나눠 AI가 단계적인 학습을 진행하도록 설계했다. 단백질의 3차원 구조를 원자 수준 그래프로 표현하고, 중요한 신호 전파 경로를 학습할 수 있도록 ‘어텐션 메커니즘’을 적용한 것이다.
즉, 3차원 공간상의 구조 정보를 학습하는 ‘등변 그래프 신경망(EGNN)’ 기술을 도입해 구조 변화를 정밀하게 추적하고, ‘어텐션 메커니즘’으로 아미노산 간의 복잡한 상호작용 관계를 학습시켰다는 설명이다.
이를 통해 AI가 약물 결합 신호는 물론, 단백질 내부 신호 전파 경로를 파악해 ‘단백질의 활성’을 예측하도록 했다.
그 결과, 기존 모델이 어려워했던 복잡한 구조의 단백질에서도 약물 활성 예측 성능을 크게 향상하는 데 성공했다. 이번 모델은 단순히 활성 혹은 비활성 결과만 제시하지 않는다고 강조했다. 예측의 근거가 되는 단백질 내부 핵심 신호 경로를 제시해, ‘블랙박스 AI’의 한계를 극복했다고 전했다.
즉, 연구자가 결과를 해석 및 검증할 수 있도록 지원해 신약 개발의 신뢰성과 효율성을 동시에 높이는 중요한 진전이라고 강조했다. 앞으로 GPCR을 표적으로 하는 다양한 질병에서, 약물의 결합 여부뿐만 아니라 실제 활성 여부까지 예측하는 ‘정밀 신약 개발 AI 플랫폼’으로 활용될 전망이라고 덧붙였다.
이관수 교수는 “알로스테릭 구조 변화는 약물이 단백질의 한 부분에 결합했을 때, 그 영향이 내부로 전달돼 다른 부위 기능까지 바뀌는 현상”이라며 “이 작동 원리를 딥러닝에 반영한 것이 이번 연구의 핵심”이라고 말했다.
이어 “앞으로는 다양한 단백질로 범위를 확장, 세포와 인체 반응까지 예측하는 기술로 발전시키겠다”라고 전했다.